盐酸决奈达隆片处方的优选及其溶出度倾向

  决奈达隆是一种治疗房颤的新药，下面是小编搜集整理的盐酸决奈达隆片处方溶出度倾向探求的论文范文，欢迎阅览检查。

  决奈达隆是赛诺菲–安万特用了近20年时刻研制成功的治疗房颤的新药，其化学结构与治疗房颤的规范药物胺碘酮类似，效果机制相同，均为钾离子通道阻滞剂。决奈达隆不含碘，亲脂性比胺碘酮弱，口服后磷脂不会堆积于肺部，所以心血管体系外不良反应要比胺碘酮少。决奈达隆对甲状腺素受体基本上没有效果，未见明显心脏的毒性，亦没有顶级扭转型室速产生，临床耐受性杰出，但其极难溶于水，生物利费用较低，因而处理其口服制剂的溶出度问题成为开发其新制剂的要害。本试验选用正交试验进行盐酸决奈达隆片处方的优选，以期改进制剂溶出速率，进步其口服生物利费用。

  Agilent1100高效液相色谱仪(美国安捷伦科技有限公司)，SartoriusBP211D电子天平(德国赛多利斯公司)，UV—2401紫外分光光度计(日本岛津公司)，THP—4花篮式压片机(上海天祥健台制药机械有限公司)，YD—20智能片剂硬度(天津大学无线电厂)。

  乳糖(常州市朗生生物工程有限公司，批号20110211)，淀粉(曲阜市天利药用辅料有限公司，批号101226)，泊洛沙姆188(南京威尔化工有限公司，批号20101201)，羟丙甲纤维素(安徽山河药用辅料股份有限公司，批号100508)，交联聚维酮(安徽山河药用辅料股份有限公司，批号20101103)，硬脂酸镁(湖南尔康制药有限公司，批号20101101)，薄膜包衣粉(天津爱勒易医药资料有限公司，批号101101A1060)。

  盐酸决奈达隆(克己，批号101201)，盐酸决奈达隆对照品(克己，批号101201-1，质量分数99.7%)，盐酸决奈达隆片(商品名迈达龙，赛诺菲–安万特公司，标准0.4g/片，批号58)。

  将盐酸决奈达隆过100目筛，辅料过80目筛备用。按处方量称取主药、辅料，将主药与稀释剂混合均匀，加黏合剂制软材，20目筛制粒，60℃枯燥至含水量约为2%～3%;整粒，参加硬脂酸镁，与颗粒混匀，压片，即得。

  2.2.1主药溶解性的调查称取盐酸决奈达隆质料细粉，别离以水、0.1mol/L盐酸溶液、醋酸–醋酸钠缓冲液(pH4.5)、磷酸盐缓冲液(pH6.8)、磷酸盐缓冲液(pH7.4)为溶剂，置于(25±2)℃恒温水浴，每隔5min强力振摇30s，调查30min，核算盐酸决奈达隆在上述溶剂中的溶解度，成果见表2。根据成果得出，盐酸决奈达隆在醋酸–醋酸钠缓冲液(pH4.5)中的溶解度较大，故挑选醋酸–醋酸钠缓冲液(pH4.5)为处方挑选时的溶出介质。

  2.2.2测定波长的挑选精细称取盐酸决奈隆对照品约16mg，用溶出介质溶解，制备16μg/mL对照品溶液。按处方份额称取辅料适量(约相当于盐酸决奈达隆16mg)，用溶出介质分神空白辅料溶液。

  将上述样品别离在200～400nm波长进行扫描，成果盐酸决奈达隆在214、290nm波利益有最大吸收，空白辅料在290nm波利益无吸收，见图1。考虑到214nm为结尾吸收，故挑选290nm作为检测波长。

  2.2.3线性关系调查精细称取盐酸决奈达隆对照品适量，用溶出介质溶解，并稀释分神成含盐酸决奈达隆33.6μg/mL对照品贮备液。精细量取一定量对照品储藏液，加溶出介质稀释成10.08、13.44、16.80、20.16、23.52μg/mL对照品溶液。在290nm波利益测定吸光度(A)值。以A值对质量浓度进行线性回归，得回归方程A=0.0297C+0.005(r=0.9999)。根据成果得出盐酸决奈达隆以醋酸–醋酸钠缓冲液(pH4.5)为溶剂，在10.08～23.52μg/mL线μg/mL盐酸决奈达隆对照品溶液，接连测定6次，核算得A值的RSD值为0.4%。

  2.2.5回收率试验别离按标明量的50%、80%、100%精细称取盐酸决奈达隆对照品各3份，各参加相同处方量的辅料，置同一1000mL量瓶中，加醋酸–醋酸钠缓冲液(pH4.5)溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过。精细量取续滤液1mL，置25mL量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。照紫外–可见分光光度法在290nm波长测定A值，核算回收率，成果均匀回收率为98.9%，RSD值为0.6%。

  2.2.6测定办法以醋酸–醋酸钠缓冲溶液(pH4.5)1000mL为溶出介质，转速为75r/min，照溶出度测定法(《我国药典》2010年版二部附录XC第二法)依法操作，经45min时，取溶液适量，滤过，取续滤液稀释25倍，作为供试品溶液;另取盐酸决奈达隆对照品适量，精细称定，用溶出介质溶解并定量稀释制成16μg/mL对照品溶液。照紫外–可见分光光度法在290nm波利益测定A值，核算溶出度。

  参阅赛诺菲–安万特公司盐酸决奈达隆的说明书，根据开始试验成果，选用L9(34)正交试验表，以直接影响盐酸决奈达隆片溶出行为的首要目标填充剂乳糖–淀粉份额(A)、黏合剂聚维酮K30的乙醇体积分数(B)、增溶剂波洛沙姆188用量(C)、崩解剂交联聚维酮用量(D)为要素，每个要素取3个水平。要素水平见表1。

  正交试验组织和成果见表2、3。由表3可知，各要素对溶出速率影响巨细次序为CBDA，方差分析根据成果得出C要素影响差异明显，A、B、D要素影响差异不明显，因而最佳处方为C3B2D3A1。影响盐酸决奈达隆片溶出度最首要的要素是泊洛沙姆188，用量为2%、3%无明显差异，考虑到下降毒副效果，用量选为2%;其次为黏合剂品种，选用5%PVPK3040%乙醇溶液为黏合剂;再次为崩解剂用量，交联聚维酮用量为3%、5%对溶出度无明显影响，考虑颗粒的流动性(休止角θ≤30°)选用3%，填充剂的份额对溶出度无明显影响，考虑到颗粒的`流动性、片面的光洁度和本钱选用填充剂份额2∶1。故确认本品的最佳处方组成为盐酸决奈达隆426g，乳糖140g，淀粉70g，波洛沙姆13g，交联聚维酮20g，硬脂酸镁3.5g，共制成1000片。

  溶出介质体积为1000mL，照溶出度测定法(《我国药典》2010年版二部附录XC第二法)，比较克己制剂(批号110401)与参比制剂迈达龙(赛诺菲–安万特公司，批号58)在水、0.1mol/L盐酸溶液、醋酸–醋酸钠缓冲液(pH4.5)、磷酸盐缓冲液(pH6.8)4种溶出介质中的溶出曲线r/min，测定成果见图2。可见克己制剂与参比制剂以醋酸–醋酸钠缓冲液(pH4.5)和水作为介质溶出较好，以0.1mol/L盐酸溶液和醋酸盐缓冲液(pH6.8)作为介质溶出不到10%。

  选用美国FDA有关口服固体药物利费用和生物等效性研讨指南中引荐运用的f2类似因子法倾向自研制剂与参比制剂的溶出度差异。f2因子法是用来调查两种制剂之间溶出度的差异，FDA规则，如两种制剂溶出曲线，则以为两者类似。

  Rt与Tt别离代表参比和受试制剂第t时刻点的均匀累积溶出度，n为测验点数。若50

  本试验以制剂溶出度为目标，对处方制剂工艺进行优选。盐酸决奈达隆的水溶性较差，为进步溶解度，先将质料过100筛，使粒度到达150μm;处方中运用增溶剂泊洛沙姆188，有助于进步药物溶出度。经过对质料的溶解性的调查，选用溶解度最佳的溶剂进行溶出度办法学调查，并确认溶出介质，为处方挑选供给倾向根据。

  克己制剂和参比制剂在不同pH值的溶出介质中溶出曲线，克己制剂与参比制剂的体外溶出行为具有类似性，但克己制剂和参比制剂的体内生物利费用是否等效还需进一步调查。

  [5]李世军,杨延宗.决奈达隆在心房颤动药物治疗中的现状[J].我国处方药,2010(6):30-32.